Seminario INCYL 2023/2024: David Pérez Boyero

Las enfermedades neurodegenerativas cursan con una degeneración neuronal que afecta al
movimiento, la cognición y la afectividad. Junto con esta pérdida neuronal se desencadena una
sobreactivación del sistema inmune que causa una inflamación que puede agravar la pérdida
neuronal primaria. Así, el estudio de la respuesta inmune en el sistema nervioso central (SNC)
y, en particular, la implicación de la microglía en los fenómenos neuroinflamatorios y
neurodegenerativos constituye un frente de gran relevancia.
La microglía se considera el sistema inmunitario del SNC, y participa tanto en el
mantenimiento de su homeostasis como en su neuroprotección. En un estado fisiológico
normal, la microglía presenta una morfología de “reposo” de aspecto ramificado. En cambio,
en condiciones de inflamación, la microglía se activa y cambia su morfología hacia una forma
más ameboide. Aunque existen numerosos estudios que versan sobre la microglía y sus
funciones, aún se necesitan análisis más detallados para dilucidar los mecanismos de
activación y señalización de este tipo celular durante los procesos neurodegenerativos.
Entender completamente la acción de la microglía en una enfermedad nos ayudaría a
identificar nuevos objetivos clínicos.
Por ello, en la presente Tesis Doctoral se ha estudiado el ratón PCD (del inglés Purkinje Cell
Degeneration) como modelo de inflamación diferencial ante una pérdida neuronal selectiva.
Este animal presenta una degeneración postnatal de las células de Purkinje del cerebelo y de
las células mitrales del bulbo olfativo (BO) debido a la ausencia de la expresión del gen de la
carboxipeptidasa citosólica 1 (Ccp1). La muerte neuronal que se produce en este animal
genera dos contextos neuropatológicos muy diferentes, separados en el tiempo y localizados
en regiones distales del encéfalo: en el cerebelo la enfermedad cursa con una gliosis
exacerbada junto con una muerte neuronal completa y muy rápida desde el día 18 de vida
postnatal (P18) hasta P35; en el BO el escenario es más contenido, con una muerte neuronal
lenta, parcial y más tardía (de P60 a P110), acompañada de una gliosis moderada. Por tanto, el
ratón PCD aúna dos posibles modelos de estudio de la inflamación y, por ende, de la actividad
microglial. Además, se piensa que en este modelo animal la activación glial podría potenciar o
incluso iniciar la muerte neuronal, por lo que en la presente Tesis se ha abogado por el uso de
fármacos con el objetivo de reducir esta microgliosis exacerbada.