La neurogénesis hipocampal adulta (AHN) desempeña un papel central en la plasticidad cerebral, el aprendizaje y la regulación emocional, y está fuertemente modulada por factores ambientales como el ejercicio físico (PE) y el estrés crónico. Dentro del nicho hipocampal, la dinámica de las células madre/progenitoras neurales (NSPC) está regulada por vías de señalización neurotróficas y endocannabinoides. En este contexto, los receptores cannabinoides tipo 2 (CB2R), que carecen de efectos psicotrópicos, han emergido como moduladores clave de este proceso.
Aunque estudios previos relacionan los CB2R con la acción de factores neurotróficos durante el ejercicio físico, su papel en la respuesta neurogénica y conductual al ejercicio bajo condiciones de estrés crónico sigue sin estar claro. Para abordarlo, utilizamos modelos complementarios in vitro e in vivo.
In vitro, neuroesferas derivadas del giro dentado postnatal fueron expuestas a una combinación de factores neurotróficos asociados al ejercicio para simular el PE. La señalización de CB2R se moduló farmacológicamente para evaluar sus efectos sobre la proliferación y diferenciación de las NSPC. Esta combinación de factores que imitaba el ejercicio promovió significativamente la proliferación de NSPC y la diferenciación temprana neuronal y astrogial. Estos efectos fueron parcial o totalmente bloqueados mediante antagonismo de CB2R, mientras que la diferenciación neuronal tardía permaneció inalterada.
In vivo, utilizamos un modelo murino de estrés crónico, que indujo déficits cognitivos y emocionales, además de deteriorar la AHN. Aunque el ejercicio físico por sí solo produjo beneficios terapéuticos parciales, la combinación simultánea de ejercicio y la inhibición dirigida de CB2R revirtió significativamente las alteraciones conductuales inducidas por el estrés. A nivel celular, esta combinación restauró de forma robusta la AHN al aumentar la proliferación celular y la diferenciación neuronal, elevando al mismo tiempo los niveles hipocampales de BDNF y reduciendo los marcadores de neuroinflamación.
En conjunto, estos hallazgos respaldan el potencial terapéutico de combinar intervenciones relacionadas con el estilo de vida, como el ejercicio físico, con una modulación cannabinoide dirigida para el tratamiento de trastornos relacionados con el estrés.
Related studies:
- Rodrigues RS, Moreira JB, Mateus JM, Barateiro A, Paulo SL, Vaz SH, Lourenço DM, Ribeiro FF, Soares R, Loureiro-Campos E, Bielefeld P, Fernandes A, Pinto L, Fitzsimons CP, Sebastião AM, Xapelli S. Cannabinoid type 2 receptor inhibition enhances the antidepressant and proneurogenic effects of physical exercise after chronic stress. Translational Psychiatry, 2024 Mar 30;14(1):170. DOI: 10.1038/s41398-024-02877-0. PMID: 38555299. PMCID: PMC10981758.
- Rodrigues RS, Moreira JB, Dias P, Sebastião AM, Xapelli S. The Effects of Exercise-Associated Factors on Hippocampal Progenitor Cell Dynamics Are Mediated by Cannabinoid Type 2 Receptors. Journal of Neurochemistry, 2025. DOI: 10.1111/jnc.70091. PMID: 40405428.