Seminario INCYL 2023/2024: Daniel Cañada García

El dolor crónico es un grave problema de salud mundial, y una de sus causas más
prevalentes es la osteoartritis. El factor de crecimiento nervioso, NGF, y su receptor
tirosina quinasa TrkA, son una importante diana de estudio al estar implicados en
procesos de desarrollo, plasticidad de los nociceptores. Recientemente se han
publicado ensayos clínicos con anticuerpos que bloquean NGF que, a pesar de
demostrarse eficaces para el tratamiento del dolor, provocaron efectos secundarios
severos. Uno de los principales mecanismos de regulación del sistema NGF/TrkA está
mediado por la ubiquitinación del receptor a cargo de enzimas como Nedd4-2, que
controla su tráfico intracelular y degradación lisosomal. En trabajos previos del
laboratorio, mutando el sitio de unión de Nedd4-2 a TrkA (TrkAP782S), se demostró
que el receptor no era ubiquitinado de forma eficaz y ello conducía a una menor
degradación y un aumento de su señalización. En este trabajo partimos de un modelo
de osteoartritis inducido químicamente en ratones silvestres y mutantes TrkAP782S,
de manera que la comparación entre ellos nos permitió identificar cambios de
expresión génica mediados por la señalización NGF/TrkA en la evolución del dolor. Uno
de los genes alterados es Ndfip2, que codifica para una proteína reguladora de Nedd4-
2, al igual que Ndfip1. En cultivos de neuronas sensoriales hemos observado que
Ndfip1 y Ndfip2 interaccionan con Nedd4-2 y TrkA respectivamente, y Ndfip2 afecta a
la biosíntesis y activación del receptor. Para estudiar in vivo la función de Ndfip2,
hemos generado un ratón knockout condicional en células que expresan TrkA,
observando una reducción dependiente del sexo en los niveles del receptor y en el
número de neuronas que lo expresan. Empleando machos y hembras hemos
observado una menor sensibilidad a estímulos mecánicos nocivos y un efecto en la
sensibilidad al frío y a un modelo de inflamación. Con todo ello pretendemos
profundizar en el mecanismo de ubiquitinación de TrkA que regula las funciones de
NGF, y definir a Ndfip2 como una nueva diana para el tratamiento del dolor crónico.

Palabras clave: Nocicepción, Neurotrofinas, Desarrollo Neuronal, Ubiquitina, Ndfip2